Perhitungan Dosis BAB 1-3

HIPERLIPIDEMIA

A.     Definisi

Hiperlipidemia, lebih tepat disebut dislipidemia, adalah Kelainan metabolisme lemak yang ditandai oleh peningkatan dari salah satu atau lebih dari:kolesterol, kolesterol ester, posfolipid, dan trigliserida. Kelainan komponen lemak yang utama meliputi kenaikan kadar kolesterol total dan kolesterol LDL (disebut hiperkolesterolemia), kenaikan kadar trigliserida (disebut hipertrigliseridemia), serta penurunan kadar kolesterol HDL.

B.     Etiologi

Secara umum penyebab hiperlipidemia adalah faktor genetik, mengkonsumsi makanan tinggi lemak dan kolesterol, konsumsi alkohol, konsumsi makanan berkalori tinggi, penyakit lain dan pengaruh obat-obatan.

1.         Hiperlipidemia Primer

Merupakan gangguan metabolisme lipid yang diakibatkan oleh faktor genetik yaitu kelainan gen tunggal yang diwarisi (monogenik) atau kombinasi faktor genetik dan lingkungan sehingga terjadi kelainan (poligenik) pada komponen genetik yang mengatur transfor lipoprotein seperti reseptor, apolipoprotein, enzim dan transpor protein.

Tabel  3 Penyebab Hiperlipidemia Primer⁽¹⁾

Jenis Kelainan	Kelainan Lipoprotein	Klasifikasi
Hiperkolesterolemia 1.      Hiperkolesterolemia familial (defek pada LDL reseptor) 2.      Kerusakan APO B 100 familial 3.      Hiperkolesterolemeia poligenik	Peningkatan kadar LDL Peningkatan kadar LDL Peningkatan kadar LDL	IIa IIa IIa
Hipertrigliseridemia 1.      Hipertrigliseridemia familial (sintesis VLDL tinggi, katabolisme rendah) 2.      Defisiensi LPL familial 3.      Defisiensi APO C II familial	Peningkatan kadar VLDL Peningkatan kadar VLDL dan Kilomikron Peningkatan kadar VLDL dan Kilomikron	IV I & V I & V
Kombinasi Hipertrigliserida & Hiperkolesterolemia 1.    Hiperlipidemia campuran (gangguan konversi VLDL ke LDL) 2.    Disbetalipoproteinemia (defisiensi Apo EIII)	Peningkatan kadar VLDL & LDL Peningkatan VLDL & IDL, LDL normal	IIb III

2.         Hiperlipidemia Sekunder

Merupakan gangguan yang disebabkan oleh faktor tertentu seperti penyakit dan obat-obatan (Tabel 4). Beberapa jenis penyakit penyebab hiperlipidemia :

1.      Diabetus melitus

Penderita NIDDM umumnya akan menyebabkan terjadinya hipertrigliseridemia. Penyebabnya pada glukosa darah tinggi akan menginduksi sintesis kolesterol dan glukosa akan dimetabolisme menjadi Acetyl Co A. Acetyl Co A ini merupakan prekusor utama dalam biosintesis kolesterol. Sehingga akan menyebabkan produksi VLDL-trigliserida yang berlebihan oleh hati dan adanya pengurangan proses lipolisis pada lipoprotein yang kaya trigliserida. 

2.      Hipotiroidisme

Pengaruh hipotiroidisme pada metabolisme lipoprotein adalah peningkatan kadar kolesterol-LDL yang diakibatkan oleh penekanan metabolik pada reseptor LDL, sehingga kadar-LDL akan meningkat antara 180-250 mg/dL. Di samping itu, bila penderita ini menjadi gemuk kaqrena kurangnya pemakaian energi oleh jaringan perifer, maka kelebihan kalori ini akan merangsang hati untuk meningkatkan produksi VLDL-trigliserida dan menyebabakan peningkatan kadar trigliserida juga.

3.      Sindrom nefrotik

Sindrom nefrotik akan menyebabkan terjadinya hiperkolesterolemia. Hal ini diakibatkan oleh adanya hipoalbuminemia yang akan merangsang hati untuk memproduksi lipoprotein berlebih.

4.      Gangguan hati

Sirosis empedu primer dan obstruksi empedu ekstra hepatik dapat menyebabakan hiperkolesterolemia dan peningkatan kadar foffolipid plasma yang berhubungan dengan abnormalitas lipoprotein, kerusakan hati yang parah dapat menyebabakan penurunan kadar kolesterol dan trigliserida. Hepatitis akut juga dapat menyebabkan kenaikan kadar VLDL dan kerusakan formasi LCAT.

5.      Obesitas

Pada orang yang obesitas, karena kurangnya pemakaian energi oleh jaringan perifer akan meyebabkan kelebihan kalori yang dapat merangsang hati untuk menungkatkan produksi VLDL-trigliserida dan peningkatan trigliserida.

Tabel  4  Penyebab Hiperlipidemia Sekunder⁽¹⁾

	Penyebab
	Penyakit	Obat-obatan
Hiperkolesterolemia	Hipotiroidisme, penyakit hati obstruktif, sindrom nefrotik, anorexia nervosa, intermiten porphyria akut	Progestin, diuretik tiazid, glukokortikoid, β-bloker, isotretionin, inhibitor protease,siklosforin, mirtazapin, sirolimus
Hipertrigliseridemia	Obesitas, diabetes melitus, lipodystrophy, sepsis, kehamilan, hepatitis akut, lupus erythematosis sistemik. Monoklonal gammathophy: multiple myeloma, lymphoma	Alkohol, estrogen, isotretionin, β-bloker, glukokortikoid, resin asam empedu, tiazid, asparaginase, interperon, antijamur golongan Azol, mirtazopin, steroid anabolik, sirolimus, bexaroten
HDL rendah	Obesitas, malnutrisi	Non-ISA β-bloker, steroid anabolik, probukol, isotretionin, progestin

C.            Klasifikasi Penyakit Hiperlipidemia

Berdasarkan penyebabnya, secara umum kondisi hiperlipidemia dibagi menjadi hiperlipidemia primer dan hiperlipidemia sekunder.

Tabel 5 Klasifikasi Hiperlipidemia primer

Kelainan

Prevalensi

Monogenik 1. Mutasi apolipoprotein (resesif) a.   Defisiensi Apoprotein C-11 b.   Disbetalipoproteinemia 2. Mutasi Reseptor (Dominan)       Hiperkolesterolemia familial 3. Mutasi enzim (resesif) a.   Defisiensi lipoprotein lipase b.   Defisiensi lecithine-cholesterol acyltransferase (LCAT) Kemungkinan monogenik 1. Hipertrigliseridemia 2. Hiperlipoproteinemia multipel familial Poligenik / sporadik 1. Hiperkolesterolemia 2. Hipertrigliseridemia

< 1 : 1.000.000    1 : 100     1: 500 < 1 : 100.000 < 1 : 1.000.000    1 : 500    1 : 300

Ada juga klasifikasi berdasarkan konsentrasi lipoprotein, plasma kolesterol dan plasma trigliserida yang pertama kali diusulkan oleh Fredrickson pada tahun 1967, yang kemudian diperbaiki menjadi klasifikasi WHO tahun 1970 seperti tampak pada tabel dibawah ini.

Tabel 6 Klasifikasi berdasarkan konsentrasi lipoprotein (WHO tahun 1970)

Tipe	Gangguan LP	Istilah	Kolesterol total	Kolesterol LDL	Trigliserida	Plasma
Tipe I	Kilomikron tinggi	Hiperkilomikronemia	Tinggi	Rendah/normal	Tinggi	Putih susu
Tipe IIa	LDL tinggi	Hiperkolesterolemia	Tinggi/normal	Tinggi	Normal	Kuning jernih
Tipe IIb	VLDL&LDL tinggi	Hiperlipoproteinemia	Tinggi	Tinggi	Tinggi	Keruh
Tipe III	Kilomikron sisa&IDL tinggi	Hiperlipidemia Remnant	Tinggi	Rendah/normal	Tinggi	Keruh
Tipe IV	VLDL tinggi	Hipertrigliserida endogen	Tinggi/normal	Normal	Tinggi	Keruh
Tipe V	Kilomikron&VLDL tinggi	Hipertrigliserida campuran	Tinggi	Normal	Tinggi	Putih susu

1.      Tipe I

Tipe I, sangat jarang, dikarakteristik dengan tingginya kilomikron dan trigliserida di dalam darah. Tipe ini merupakan penyakit genetik karena kekurangan enzim lipoprotein lipase atau apo C-II yang merupakan kofaktor untuk aktivitas enzim LPL, sehingga menyebabkan ketidakmampuan pembersihan kilomikron dan VLDL trigliserida dari darah secara efektif.

2.      Tipe II

Tipe ini ditandai dengan peningkatan LDL yang dapat merupakan kondisi awal (primer) ataupun kelanjutan (sekunder) dari kondisi hiperlipidemia lainnya. Hiperlipoprotein primer disebabkan oleh beberapa kondisi genetik, sedangkan hiperlipoprotein sekunder dapat disebabkan oleh endokrinopati (hipotiroid, hipopituitari, diabetes melitus) dan biasanya dapat pulih dengan terapi hormon.

Tipe II terdiri atas 2 tipe yaitu hiperlipidemia tipe IIa dan IIb

a.         Tipe IIa, ditandai dengan tingginya kadar LDL di dalam darah tapi kadar VLDLnya normal. Tipe ini dapat disebabkan beberapa kondisi genetik yaitu hiperkolesterol familial, defective apolipoprotein B familial, hiperkolesterolemia poligenik.

b.        Tipe IIb, ditandai dengan tingginya kadar LDL dan VLDL, kolesterol  dan trigliserida dalam darah. Tipe ini disebut kombinasi hiperlipidemia familial. Penyakit ini disebabkan karena meningkatnya produksi hepatik Apo B (merupakan protein utama pada LDL dan VLDL). Xanthoma pada tipe ini jarang terjadi, tetapi tipe ini ditandai dengan predisposisi CAD (Coronary Artery Disease) prematur.

3.         Tipe III

Karakteristiknya yaitu meningkatnya kadar IDL dan VLDL remnant. Tipe ini terkait dengan abnormalitas pada Apo E (merupakan petanda pengenalan oleh reseptor-reseptor sel hati untuk menghilangkan kilomikron remnant) dan ketidaksempurnaan konversi VLDL dalam plasma dan terjadi peningkatan kadar IDL. Kondisi ini dapat pula terjadi pada hipotiroidisme. Gangguan ini terjadi lebih awal pada pria dibandingkan pada wanita. Abnormalitas pada toleransi glukosa dan hiperurikemia dapat terjadi.

4.         Tipe IV

Karakteristiknya yaitu peningkatan kadar trigliserida plasma yang terkandung di dalam VLDL dan kemungkinan akan berkembang menjadi aterosklerosis. Kondisi berhubungan dengan abnormalitas toleransi glukosa ( resisten insulin) dan obesitas. Kadar kolesterol total normal atau meningkat sedangkan kadar HDL rendah. 

5.         Tipe V

Karakteristiknya terjadi peningkatan kadar VLDL dan kilomikron sehingga dapat disebut sebagai hipertrigliseridemia. Kadar lipoproteinlipase umumnya normal. Tipe ini merupakan gangguan yang jarang terjadi. Penyebabnya terkadang dipengaruhi faktor keluarga, terkait dengan ketidaksempurnaan pembersihan trigliserida eksogen maupun endogen yang tidak sempurna dapat dan ancaman resiko pankreatitis seumur hidup. Pada beberapa pasien dapat diakibatkan alkohol dan diabetes.  

D.     Manifestasi Klinik

Hiperlipidemia atau hiperlipoproteinemia merupakan suatu kondisi, bukan merupakan suatu penyakit sehingga tidak ada gejala-gejala klinisnya. Manifestasi klinik dapat terllihat setelah pemeriksaan klinik di laboratorium. Pada tahap lebih lanjut, beberapa simptom yang mungkin timbul antara lain: terjadinya pengendapan lemak pada otot dan kulit (xanthoma). Pada kondisi kadar trigliserida yang sangat tinggi (800 mg/dl atau lebih) dapat menyebabkan pembengkakan hati dan limpa serta simptom pankreatitis seperti sakit perut.

E.      Faktor Resiko

       Beberapa faktor resiko hiperlipidemia antara lain:

1.         usia, pria diatas 45 tahun dan wanita diatas 55 tahun atau postmenopause tanpa terapi estrogen (ERT = Estrogen Replacement Therapy),

2.         obesitas,

3.         asupan makanan tinggi lemak jenuh,

4.         pola hidup tidak sehat,

5.         kurang aktivitas fisik,

6.         diabetes,

7.         stress,

8.         terdapat riwayat hiperlipidemia. 

F.        Komplikasi

              Beberapa komplikasi penyakit yang menyertai hiperlipidemia:

1.         Aterosklerosis

Menurut WHO, aterosklerosis didefinisikan sebagai kombinasi dari perubahan intima arteri yang meliputi akumulasi penimbunan lemak dan karbohidrat yang diikuti oleh terbentuknya jaringan fibrosis, kalsifikasi maupun perubahan pada lapisan medianya.

Pada keadaan fisiologis, uptake LDL pada sel-sel perifer terjadi bila ada reseptor LDL. Bila reseptor LDL ini kurang maka banyak LDL yang tidak tertangkap oleh reseptor LDL. Akibatnya, kadar LDL akan meningkat dan akan lebih lama berada dalam sirkulasi hingga kemungkinan teroksidasi lebih besar. LDL teroksidasi inilah yang sangat aterogenik. Adanya sedikit LDL teroksidasi akan merekrut monosit ke dalam dinding arteri dan mengubahnya menjadi makrofag. Makrofag mempunyai potensi yang besar untuk mempercepat oksidasi LDL juga mengubah reseptor yang biasanya memediasi uptake LDL ke dalam dinding arteri menjadi reseptor yang disebut scavenger receptor yang tidak meregulasi kolesterol tersebut.

Proses terjadinya aterosklerosis dimulai dengan munculnya fatty streak pada intima. Fatty streak adalah bercak-bercak yang terdiri dari sel-sel busa berisi lemak yang menumpuk di intima. Pembentukan fatty streak:

a.        Arteri yang normal terdiri dari tiga lapisan:

1)        Lapisan intima

suatu lapisan tunggal yang terbentuk dari susunan endotel, yang kontak dengan darah, berisi sel otot polos yang menyimpan matriks akstraseluler dan dikelilingi oleh serabut kolagen dan serabut elastis.

2)        Lapisan media

terdiri dari lapisan otot polos yang berisi kolagen dan kaya akan matriks ekstraseluler yang elastin.

3)        Lapisan adventitia

berisi syaraf, sel mast, serabut elastis dan kolagen serta pada serabut tersebut terdapat juga sel otot polos, yang menghubungkan pembuluh dengan lingkungannya.

b.    Akumulasi oleh partikel lipoprotein

Pada keadaan hiperkolesterolemia, konsentrasi dari lipoprotein meningkat sehingga terakumulasi di lapisan intima dari arteri. Partikel lipoprotein seringklai diikuti oleh unsur pokok dari matriks ekstraseluler khususnya proteoglikan. Sekuastresi yang diikuti dengan pemisahan lipoprotein dari beberapa antioksidan di plasma ke intima mendukung terjadinya oksidasi yang menyebabkan perubahan partikel lipoprotein. Lipoprotein yang sudah termodifikasi mengakibatkan terjadinya respon pemicu lokal radang yang menandakan terjadinya luka.

c.    Adhesi leukosit

Pada hiperkolesterolemia, adhesi leukosit mononuclear ke endotel luminal terlihat lebih dini. Hal tersebut merupakn tahapan awal timbulnya luka pada arteri.

d.    Leukosit yang berpenetrasi

Beberapa sel darah putih bermigrasi ke dalam lapisan intima. Migrasi leukosit secara langsung kemungkinan ada hubungannya dengan faktor kemoatraktan, termasuk lipoprotein yang termodifikasi, kemoatraktan sitokin seperti chemokine macrophage chemoattractant protein 1 (MCP-1) yang diproduksi oleh sel-sel di dinding pembuluh akibat respon lipoprotein yang termodifikasi tersebut.

e.    Leukosit yang terakumulasi

Leukosit yang tinggal sebagai penyusun fatty streak dapat dibagi dan merupakan pertanda bagi reseptor scavenger terhadap lipoprotein yang termodifikasi. Fagosit mononuclear akan menangkap lemak dan mengubahnya menjadi sel busa.

Pada fase selanjutnya, oksidasi LDL dan garam kalsium, sel-sel radang dan jaringan ikat tertimbun pada fatty streak tersebut yang kemudian diselubungi dengan jaringan otot polos. Fase ini dapat berlangsung selama puluhan tahun tanpa gejala, dimana streak menebal dengan 2-3% per tahun dan akhirnya dapat terjadi plak aterosklerosis, plak tebal yang menyumbat penyumbat hingga lubangnya menyempit sampai 30%. Penyaluran darah menjadi sangat terhambat dan kelenturannya sangat berkurang. Baru pada saat itulah muncul gangguan serius dan tergantung dari lokasi penyumbatannya dapat timbul beberapa gejala.

2.         Penyakit Jantung Koroner, Angina Pektoris, Infark Miokardial

Plak aterosklerosis akan tumbuh terus secara progresif selama bertahun-tahun. Selama terjadi trombosis, aterosklerosis bisa tanpa gejala, tapi jika terjadi pengoyakan sel endotel maka pembentukan trombus pada daerah luka dan berakibat pada aktivasi trombosis. Kerusakan ini dapat berlanjut sampai timbul manifestasi klinik berupa penyakit iskhemia disebabkan terbentuknya sumbatan yang akan menghambat suplai oksigen dan nutrisi ke jaringan. Penyakit iskhemia ini dapat terjadi di otak, ginjal, atau jantung. Sumbatan tersebut jika terjadi di pembuluh darah di otak dapat menyebabkan stroke  dan jika terjadi pada jantung maka dapat menyebabkan PJK, serta jika terjadi pada ginjal maka akan menyebabkan hipertensi. Stroke dan PJK merupakan dua manifestasi klinik yang penting yang menyebabkan kematian tertinggi.

PJK mempunyai spektrum mulai dari bentuk asimptomatik hingga ditandai dengan gejala meliputi angina pektoris, infark miokardial, atau serangan jantung. Pada angina pektoris, terjadi ketidakseimbangan antara suplai oksigen dan kebutuhan oksigen. Pada kondisi ini ditandai dengan rasa nyeri pada dada kiri, terutama bila melakukan kegiatan. Dada terasa sesak, tertekan, rasa nyeri yang menyebar sampai pundak dan lengan atas bagian kiri. Gejala ini dapat terjadi pada saat istirahat jika terjadi penyumbatan pada cabang pembuluh koroner lebih banyak.

Infark miokardial merupakan penurunan fungsi sel otot jantung sebagai akibat kekurangan oksigen sebagai proses lanjut dari penyempitan pembuluh koroner. Pada kondisi ini, terjadi ketidakseimbangan yang cukup besar  antara kebutuhan dan suplai oksigen yang menyebabkan kerusakan jaringan otot jantung yang lebih luas. Kondisi ini dapat berkembang menyebabkan jantung tidak dapat memompa darah dan jantung tidak dapat menyuplai oksigen yang diperlukan oleh tubuh sehingga terjadi kondisi yang disebut gagal jantung. Jika terjadi gangguan pada otot utamanya dapat menyebabkan serangan jantung.

3.         Pankreatitis

Hiperlipidemia dapat merangsang secara berlebihan pelepasan enzim-enzim pankreas. Enzim-enzim pankreas tersebut dapat mencerna organ pankreasnya sendiri (otodigesti).

4.         Hipertensi

Aterosklerosis yang disebabkan hiperlidemia dapat mengakibatkan pembuluh arteri menyempit dan kehilangan fleksibilitasnya. Hal ini akan mengakibatkan peningkatan tekanan darah dan memicu terjadinya hipertensi.

5.         Diabetes Mellitus

Individu dengan diabetes mellitus memiliki kolesterol dan trigliserida plasma yang tinggi. Buruknya sirkulasi ke sebagian besar organ menyebabkan hipoksia dan cedera jaringan, merangsang reaksi peradangan yang berperan menimbulkan aterosklerosis. Oleh karena patologi vaskular maka banyak pengidap diabetes yang mengidap hipertensi.

G.         Diagnosis

Pemeriksaan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, kolesterol HDL, dan trigliserida direkomendasikan untuk dilakukan mulai usia lebih dari 20 tahun dan minimal sekali dalam 5 tahun. Pengukuran ini sebaiknya dilakukan setelah pasien berpuasa 12 jam atau lebih, karena jumlah trigliserida dapat meningkat pada individu yang tidak berpuasa. Parameter lain yang bisa dijadikan acuan untuk diagnosis adalah Apo A-1,  Apo B, Lp (a), Small-Dense LDL, Ox-LDL. Saat ini pemeriksaan profil lemak tidak hanya cukup dengan pemeriksaan kolesterol dan trigliserida saja. Penambahan pemeriksaan Apo A-1, Apo B dan rasio Apo B / Apo A-1 merupakan suatu keharusan dalam pemeriksaan profil lemak seseorang yang berkaitan dengan gangguan metabolisme lemak. Apo A-1 dan Apo B merupakan parameter yang lebih stabil dibandingkan dengan lemaknya sendiri karena kandungan lemak maupun lipoprotein, densitas dan ukurannya selalu akan berubah. Lemak dan lipoprotein akan dipengaruhi oleh umur dan diet, sedangkan Apo A-1 dan Apo B tetap akan konstan.

Pemeriksaan lipid pertama-tama dilakukan dengan pemeriksaan kadar kolesterol total, trigliserida, dan standing plasma yaitu keadaan fisis setelah plasma disimpan dalam lemari es selama semalam.

Setelah diketahui ketidaknormalam lipid, komponen utama yang harus dievaluasi adalah sejarah (usia, jenis kelamin, jika wanita, siklus menstruasi dan perubahan estrogen). Jika sejarah lengkap dan pemeriksaan fisik sudah dilakukan, harus diperhitungkan juga:

1.      Ada atau tidaknya faktor resiko penyakit kardiovaskuler dan penyakit kardiovaskuler pada pasien.

2.      Sejarah keluarga adanya penyakit dini kardiovaskuler atau kelainan lipid.

3.      Ada atau tidaknya penyebab sekunder hiperlipidemia, termasuk pengobatan yang sedang dijalani.

4.      Ada atau tidaknya nyeri abdomen, sejarah pankreatitis, penyakit ginjal/hati, penyakit pembuluh darah perifer, aneurisme aorta abdomen, atau penyakit pembuluh otak (stroke, iskemia).

Tabel  7 Hubungan Kadar Lipid dalam Plasma dengan Resiko PJK⁽¹⁾

Kolesterol Total :       <200 mg/dL       200-239 mg/dL       ≥ 240 mg/dL	Normal Resiko sedang Resiko tinggi
LDL :       < 100 mg/dL       100-129 mg/dL       130-159 mg/dL       160-189 mg/dL       ≥ 190 mg/dL	Optimal Mendekati optimal Batas tinggi Tinggi Sangat tinggi
HDL :       30-65 mg/dL       35-85 mg/dL	Laki-laki Wanita
VLDL :       1-30 mg/dL	Normal
Kilomikron : Negatif	Normal (setelah puasa selama 12 jam)
Trigliserida :       < 150 mg/dL       150-199 mg/dL       200-499 mg/dL       ≥ 500 mg/dL	Normal Batas tinggi Tinggi Sangat tinggi
Apo A-1       110-160 mg/dL       120-180 mg/dL	Laki-laki Wanita
Apo B       45-120 mg/dL       45-110 mg/dL	Laki-laki Wanita
Lp(a) > 30 mg/dL	Resiko tinggi
Rasio-rasio Kolesterol / HDL Apo B / Apo A-1 LDL/HDL	Resiko tinggi (>5) Normal < 3,5