Perhitungan Dosis BAB 1-3

PENANGANAN HIPERLIPIDEMIA

Pilar utama pengelolaan hiperlipidemia adalah upaya nonfarmakologi yang meliputi modiflkasi diet, latihan jasmani serta pengelolaan berat badan. Tujuan utama terapi diet disini adalah menurunkan resiko PJK dengan mengurangi asupan lemak jenuh dan kolesterol serta mengembalikan kesimbangan kalori, sekaligus memperbaiki nutrisi. Perbaikan keseimbangan kalori biasanya memerlukan peningkatan penggunaan energi melalui kegiatan jasmani serta pembatasan asupan kalori. Pada umumnya hiperkolesterolemia atau hipertrigliseridemia ringan masih dapat dikendalikan dengan hanya melakukan diet rendah lemak jenuh dan rendah kalori. Namun pada kasus berat dan/atau bersifat herediter yang sering menyerang pada usia muda, maka diet saja tentu kurang adekuat dan seharusnya digunakan obat-obat antihiperlipidemia yang mampu mengendalikan kadar plasma kolesterol, trigliserida atau keduanya dengan baik. Pengendalian ini dituntut seumur hidup, sehingga obat antihiperlipidemiapun digunakan dalam jangka panjang pula. Pada umumnya intervensi obat antihiperlipidemia ini adalah untuk memperkuat diet ketat lemak, atau individu yang memang tidak memberikan respon dengan diet saja. Sebelum dimulai pengobatan, harus dipastikan dulu penyebab timbulnya hiperlipidemia. Sebab hiperlipidemia sering terjadi akibat keadaan patologis lainnya seperti diabetes mellitus, hipotiroidea atau alkoholisme.

1. Penanganan Non-farmakologi

1.      Terapi Diet

Terapi diet dimulai dengan menilai pola makan pasien, mengidentifikasi makanan yang mengandung banyak lemak jenuh dan kolesterol serta berapa sering keduanya dimakan. Jika diperlukan ketepatan yang lebih tinggi untuk menilai asupan gizi, perlu dilakukan penilaian yang lebih rinci, yang biasanya membutuhkan bantuan ahli gizi.Penilaian pola makan penting untuk menentukan apakah harus dimulai dengan diet tahap I atau langsung ke diet tahap ke II. Hasil diet ini terhadap kolesterol serum dinilai setelah 4-6 minggu dan kemudian setelah 3 bulan.

Tabel 8. Komposisi Diet Tahap I dan II

	Tahap I	Tahap II
Karbohidrat (% kalori)	50-60	50 – 60
Protein (% kalori)	15-20	15 – 20
Lemak (% kalori)	< 30	< 30
Kolesterol mg/dl	< 300	< 200
Lemak Jenuh (% kalori)	< 10	< 7

Tabel 9. Terapi Diet untuk Kolesterol Tinggi

Nutrien	Asupan yang disarankan
Lemak total Asam lemak jenuh Poliunsaturated Monounsaturated Karbohidrat Serat Protein Kolesterol Kalori total	25 -35  dari total kalori < 7% dari total kalori  10% dari kalori total  20% dari kalori total ≥ 55% dari kalori total 20-30 g/hari ± 15% dari kalori total <200 mg/hari sesuai untuk menjaga berat badan yang diharapkan

Tabel 10. Jenis Makanan yang Harus Diperhatikan

	Makanan yang dianjurkan	Makanan yang dihindari
Daging/ikan	Daging muda, daging ayam tanpa kulit, ikan laut, batasi udang, cumi, Dibakar/direbus	Daging berlemak, kulit ayam/bebek, sosis, daging olahan, jeroan, makanan kaleng.
Telur	Putih telur boleh bebas	Kuning telur 2 butir/minggu
Lemak/minyak	Minyak jagung, kacang, bunga matahari	Semua minyak/mentega
Kacang	Kacang, tahu, tempe, kwaci	Lemak selain yang disebut di kiri
Nasi, roti	Semua jenis nasi dan roti yang tidak diolah	Nasi olahan (kebuli, lemak), roti isi.
Sayuran	Semua jenis tidak terbatas
Buah	Bebas	Batasi alpukat, kelapa, durian.

2.      Latihan Jasmani

Dari beberapa penelitian diketahui bahwa latihan fisik dapat meningkatkan kadar HDL dan Apo AI, menurunkan resistensi insulin, meningkatkan sensitivitas dan meningkatkan keseragaman fisik, menurunkan trigliserida dan LDL, dan menurunkan berat badan. Setiap melakukan latihan jasmani perlu diikuti 3 tahap :

a.       Pemanasan dengan peregangan selama 5-10 menit

b.      Aerobik sampai denyut jantung sasaran yaitu 70-85 % dari denyut jantung maximal         ( 220 - umur ) selama 20-30 menit . Pendinginan dengan menurunkan intensitas secara perlahan - lahan, selama 5-10 menit. Frekwensi latihan sebaiknya 4-5 x/minggu dengan lama latihan seperti diutarakan diatas. Dapat juga dilakukan 2-3x/ minggu dengan lama latihan 45-60 menit dalam tahap aerobic.

Gambar 12. Model Pemantauan Therapeutic Lifestyle Changes ( TLC )

Untuk mencapai keberhasilan TLC diperlukan suatu model pemantauan. Salah satu contoh model pemantauan TLC dari ATP III ialah sebagai berikut;

a.         Untuk pertama kalinya pasien disarankan untuk memulai terapi perubahan gaya hidup yaitu dengan mengurangi asupan lemak jenuh dan kolesterol, melakukan kegiatan olahraga intensitas sedang, disertai konsultasi dengan ahli gizi mengenai diet yang dilakukan (diet tahap 1).

b.         Setelah  6 minggu kemudian dilakukan pengukuran LDL (dibandingkan dengan kunjungan pertama), kemudian dipertimbangkan meningkatkan asupan serat, dan konseling diet tambahan. Bila kadar lipid darah yang diharapkan tidak tercapai setelah bulan ke-3 maka dilakukan diet tahap 2.

c.         Setelah 6 minggu dari kunjungan kedua, dilakukan pemeriksaan kembali terhadap kadar LDL. Terapi farmakologi dapat dipertimbangkan apabila sasaran LDL tidak tercapai. Pada saat itu, terapi sindrom metabolik sebaiknya dimulai dengan disertai pengaturan berat badan dan kegiatan olahraga dilakukan secara intensif dan juga konsultasi dengan ahli gizi tentang diet (bila belum dilakukan sebelumnya).

d.         Setelah sasaran LDL tercapai, pemantauan terhadap ketaatan pasien dalam menjalankan terapi perubahan gaya hidup ini sebaiknya dilakukan selama 4 sampai     6 bulan.

Diet rendah kolesterol dan rendah lemak jenuh akan mengurangi kadar LDL. Olah raga juga bisa bisa membantu mengurangi kadar kolesterol LDL dan menambah kadar kolesterol HDL.

B.     Penanganan Farmakologi

Bila terapi Non Farmakologi tidak berhasil maka kita dapat memberikan bermacam-macam obat antilipemika,  tergantung dari jenis hiperlipidemia yang terjadi. Beberapa hal yang perlu kita pertimbangkan adalah kemampuan dari pada obat obat tersebut dalam mempengaruhi KHDL, Trigliserida, Fibrinogen, KLDL, dan juga diperhatikan pengaruh atau efek samping dari pada obat-obat tersebut.

Berdasarkan jenis lipid yang diturunkan kadar plasmanya, obat antihiperlipidemia dapat digolongkan menjadi :

a.         Antihiperkolesterolemia : Resin (kolestiramin, kolestipol), Niacin, Neomisin sulfat, Probukol, Fibrat, Lovastatin, Dekstrotiroksin.

b.         Antihipertrigliserida : Fibrat (Klofibrat, Gemfibrozil, Fenofibrat, Bezafibrat), Niacin, Fish Oil.

1.         Resin Pengikat Asam Empedu

Resin pengikat asam empedu biasanya berupa polymer senyawa amin kuartener yang bersifat sebagai resin penukar ion. Resin yang bemuatan positif akan mengikat asam empedu yang bermuatan negatif. Karena ukurannya yang besar, resin tidak akan diserap dan bersama dengan asam empedu yang diikatnya dikeluarkan melalui feses. Karena asam empedu dalam saluran pencernaan terbuang, sehingga lemak dari makanan juga tidak terserap oleh tubuh. Pada fisiologi normal, 95 % asam empedu akan diserap kembali. Dan karena asam empedu tersebut terbuang, akan merangsang sintesis asam empedu dengan peningkatkan jumlah reseptor LDL hingga uptake LDL oleh sel-sel hati (internalisasi) menjadi lebih banyak dengan akibat kadar LDL di dalam plasma akan turun. Untuk menyeimbangi peningkatan jumlah reseptor LDL, maka akan terjadi upregulation dari HMG-CoA reductase. Oleh karena itu penggunaan golongan Statin sebagai inhibitor HMG-CoA reductase dapat meningkatkan efek resin.

Obat ini tidak memberikan efek pada pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot yang mempunyai reseptor yang tidak berfungsi, tetapi ia bermanfaat pada pasien heterozigot dengan keadaan heterozigot yang dikombinasi dengan reseptor tidak sempurna.

a.         Kolestiramin

Kolestiramin adalah suatu anion ammonium kuartener penukar resin dengan inti stiren. Gugus klorida kolestiramin dapat ditukar dengan anion lainnya, seperti garam empedu dan lain-lain.

1)        Mekanisme kerja : karena kolestiramin tidak diserap, maka setelah pemberian peroral, kolestiramin akan mengikat garam empedu di dalam usus halus dan siap diekskresikan ke dalam feces, sehingga ekskresi garam empedu meningkat 10 kali lipat (1-2 g/hari). Ekskresi garam dan asam empedu menurunkan kadar asam empedu yang kembali ke hepar, yang berfungsi menghambat enzim 7a-hidroksilase yang mengkonversi kolesterol menjadi asam empedu, sehingga kolesterol banyak dipecah oleh hepar. Akibat meningkatnya katabolisme kolesterol di dalam hepatosit ini, enzim-hidroksi-metilglutaril-CoA-reduktase (HMG CoA reduktase) yang mensintesa kolesterol terangsang pula, tetapi pada keadaan normal sintesa kolesterol ini lebih lambat dibanding pemecahannya, sehingga kolesterol dalam plasma dan jaringan lain ditarik ke dalam hepar. Dengan demikian kolestiramin mampu memobilisasi kolesterol dan menurunkan kadar LDL sebagai efek sekunder dari aktifnya pula reseptor LDL hepatosit karena mobilisasi kolesterol oleh hepar akan merangsang pembentukan reseptor LDL lebih banyak lagi oleh hepatosit itu sendiri.

2)        Indikasi klinis : merupakan obat pilihan tipe IIa hiperkolesterolemia; menunmkan sampai 25% kadar kolesterol plasma dan menghilangkan santomata. Jika dikombinasikan dengan niacin, efeknya makin kuat. Sayang efeknya untuk tipe IIa yang homozigot sedikit sekali, karena tipe ini tidak memiliki reseptor LDL. Jangan diberikan pada tipe IV dan V, karena makin meningkatkan VLDL.

3)        Efek samping : konstipasi yang dapat diatasi dengan pemberian laksansia, flaws yang dapat dicegah dengan banyak minum dan makanan berserat, hipokloremik metabolik asidosis, peningkatan ringan alkali fosfatase dan transaminase, pembentukan batu empedu tetapi tidak signifikan, steatore karena meningkatnya buangan asam lemak rantai panjang, hilangnya penyerapan vitamin A, D, Kepada dosis tinggi (30 g/hari).

4)        Interaksi obat : dapat mengganggu penyerapan digitoksin, fenobarbital, klorotiazid, fenilbutazon, warfarin, asam flufenamat, asam mefenamat dan tetrasiklin. Dianjurkan obat-obat ini diberikan 1 jam sebelum atau 4-6 jam sesudah pemberian kolestiramin.

5)        Dosis : 16 - 32 g/hari dibagi dalam 4 dosis sebelum makan. Biaya perhari cukup mahal.

b.        Kolestipol

Obat ini juga merupakan suatu anion penukar resin, sehingga efikasi, mekanisme kerja, dan toksisitasnya sama dengan kolestiramin. Hanya menurunkan kadar kolesterol. Dosis perhari dapat diberikan antara 12-25 g peroral dibagi dalam 4 dosis.

2.         Inhibitor Kompetitif Reduktase HMG-CoA

Senyawa inhibitor kompetitif reduktase HMG-CoA merupakan analog struktural dari HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A). Kelompok statin yang digunakan secara luas antara lain lovastatin, simvastatin, dan pravastatin. Atorvastatin, cerivastatin dan fluvastatin merupakan obat yang serupa (Cerivastatin ditarik dari peredaran di Amerika sekitar Agustus 2001). Secara umum statin bekerja dengan memperlambat produksi kolesterol dan meningkatkan kemampuan hati untuk mengeluarkan kolesterol dari dalam darah.

a.         Mekanisme Kerja : Reduktase HMG-CoA merupakan perantara langkah awal biosintesis sterol. Statin menginhibisi reduktase HMG-CoA dengan membentuk sejenis asam mevalonat cincin terbuka. Inhibisi ini meyebabkan sintesis kolesterol terhambat, sehingga meningkatkan ekspresi reseptor LDL dan menurunkan degradasi reseptor LDL. Efek tersebut meningkatkan baik kecepatan katabolisme fraksional LDL maupun ekstraksi precursor LDL oleh hati (VLDL sisa), sehingga mengurangi simpanan LDL plasma. Oleh karena ekstraksi lintas pertama oleh hati dari obat tersebut besar, maka efek utamanya terjadi di hati.

b.        Penggunaan Terapi dan Dosis : Penghambat reduktase HMG-CoA bermanfaat pada penggunaan secara tunggal maupun bersama dengan resin pengikat asam empedu atau niasin untuk pengobatan gangguan yang melibatkan peningkatan kadar LDL plasma. Penggunaan pada anak dibatasi hanya untuk mereka dengan hiperkolesterolemia familial homozigot dan pasien khusus dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot. Sesuai dengan mekanisme kerjanya dan karena pola biosintesis kolesterol aktif pada sore hari, maka penghambat reduktase sebaiknya diberikan pada malam hari apabila menggunakan dosis tunggal satu kali sehari. Absorpsi pada umumnya (kecuali pravastatin) ditingkatkan dengan penggunaannya bersama dengan makanan.

Dosis harian lovastatin bervariasi dari 10 mg hingga 80 mg. Pravastatin hampir sekuat lovastatin, berdasar suatu massa, sampai dosis maksimum yang dianjurkan sebesar 40 mg sehari. Simvastatin dua kali lebih kuat dan diberikan dalam dosis sebesar 5-80 mg sehari. Kekuatan fluvastatin diduga sekitar separuh dari lovastatin, berdasar massa, dan diberikan dalam dosis sebesar 10-40 mg sehari. Atorvastatin merupakan agen yang paling efektif untuk pengobatan hiperkolesterolemia parah. Atorvastatin diberikan dalam dosis sebesar 5-80 mg sehari. Aktivitas penurun trigliserida-nya juga lebih besar daripada penghambat reduktase lainnya, sehingga agen tersebut lebih bermanfaat untuk pengobatan pasien dengan peningkatan trigliserida yang sedang. Statin seringkali menjadi pilihan utama terapi penurunan LDL yang memiliki resiko PJK terkait dengan aktivitasnya dalam memperbaiki fungsi endotel, destabilisasi plaque, dan antiinflamasi pada atherosclerosis.

c.         Efek Samping, Kontraindikasi dan Toksisitas : Statin bekerja mempengaruhi mekanisme kerja hati, karena itu dapat mempengaruhi fisiologis normalnya. Peningkatan aktivitas aminotransferase serum (sampai tiga kali kadar normal) terjadi pada beberapa pasien yang menerima penghambat reduktase. Peningkatan tersebut seringkali tidak teratur sehingga dapat mengganggu pada pengukuran laboratorium. Dengan adanya aktivitas ini, maka perlu diperhatikan adanya kemungkinan hepatotoksik pada penggunaan jangka panjang. Pasien dengan hepatotoksisitas dapat mengalami penurunan LDL yang mendadak, malaise, dan anoreksia. Dosis penghambat reduktase dapat diturunkan pada pasien dengan penyakit hati parenkimal. Secara umum, aktivitas aminotransferase diukur pada garis batas dalam jangka waktu 1-2 bulan, dan kemudian setiap 6 bulan selama terapi. Perlu diperhatikan timbulnya Myopathy yang ditandai dengan nyeri otot lengan serta kelelahan (intense myalgia) atau urin yang berwarna kecoklatan. Hal ini perlu ditindaklanjuti segera dengan pemeriksaan ke dokter. Selain itu biasanya pemberian statin dapat menyebabkan nyeri perut, konstipasi serta nyeri abdominal dan kram. Wanita hamil, sedang menyusui, atau yang berencana untuk hamil sebaiknya tidak diberikan statin.  Kontraindikasi juga berlaku bagi penderita gangguan hati kronis.

3.      Niacin ( Nicotinic Acid )

Obat ini dapat menurunkan kolesterol dan trigliserida, dengan penurunan sangat nyata untuk trigliserida. Efek ini berbeda dengan efeknya sebagai vitamin.

a.         Mekanisme kerja : efek hipolipidemiknya karena obat ini mampu menekan sekresi VLDL akibat berkurangnya sintesa TG. Karena VLDL menurun, maka secara tidak langsung LDL juga menurun, dan HDL yang mengandung apo A meningkat. TG menurun setelah 4 - 6 jam minum obat, sedangkan kolesterol menurun setelah beberapa hari kemudian. Sintesa TG oleh hepar menunun karena asupan asam lemak bebas dari sirkulasi berkurang akibat penekanan niasin terhadap jaringan adiposa. Obat ini mudah diserap di semua bagian saluran cerna. Ekskresi utama melalui urin.

b.        Indikasi klinis : sangat baik untuk tipe hiperlopiproteinemia yang ditandai dengan peningkatan kadar VLDL dan LDL. Kolesterol dapat diturunkan 30%, sedangkan TG menurun sampai 60%. Efek ini semakin baik bila dikombinasi dengan kolestiramin atau klofibrat.

c.         Efek samping : Kulit panas dan gatal sangat mengganggusekali pada pemakaian setelah 1-2 jam obat ini, sehingga sering kali pasien berhenti minum obat. Sebenarnya efek ini menghilang sendiri setelah beberapa lama; disebabkan oleh pelepasan prostaglandin yang dapat dicegah dengan penambahan aspirin. Efek lain berupa perut kembung, gangguan fungsi hati, menurunkan toleransi terhadap glukosa, glikosuria, hiperurisemia dan ikterus. Juga dapat membangkitkan serangan disritmia jantung dengan fibrillasi atrial. Obat ini dikontraindikasikan pada penderita penyakit hati, ulkus peptikum dan diabetes mellitus.

d.        Dosis : Dimulai dengan 50 -100 mg/hari dibagi dalam 3 dosis. Dosis ini dapat ditingkatkan bertahap sampai 2,5 g/hari pada bulan I, 5 g/hari pada bulan II dan 7,5 g/hari pada bulan III. Dengan dosis 5 g/hari diharapkan dapat mengatasi kasus famili hiperkolesterolemia yang heterozigot.

4.         Turunan Asam Fibrat

     Mekanisme kerja turunan asam fibrat masih belum diketahui pasti. Diperkirakan terkait dengan ikatan turunan asam fibrat dengan peroxisome proliferator-activated reseptors (PPARs). Ikatan ini menstimulasi sintesis LPL, mereduksi ekspresi apoC-III, dan meningkatkan ekspresi apoA-I dan apoA-II. Kenaikan LPL akan menyebabkan kenaikan klirens lipoprotein kaya trigliserida, sedang reduksi  ekspresi apoC-III meningkatkan klirens VLDL. Peningkatan ekspresi apoA-I dan apoA-II menyebabkan kenaikan HDL.

     Turunan asam fibrat sering digunakan pada terapi tipe III hyperlipoproteinemia, atau pasien dengan kadar VLDL yang tinggi, tetapi HDL rendah. Gagal ginjal dan kerusakan hati merupakan kontraindikasi relatif bagi penggunaan turunan asam fibrat. Kelompok besar turunan asam fibrat yang ada di pasaran antara lain Gemfibrozil, Fenofibrat, dan klofibrat.

a.       Klofibrat

Adalah suatu derivat asam isobutirat, yang oleh esterase serum menjadi asam klofibrat.

1)      Mekanisme kerja : Obat ini dapat merangsang enzim LPL sehingga bersihan VLDL meningkat yang berarti menurunkan kadar TO. Selain itu karena menghambat sintesa kolesterol dalam hepar dan merangsang sekresi kolesterol ke dalam empedu dan feces, obat ini dapat pula menurunkan kadar kolesterol dan menarik cadangan kolesterol dalam jaringan. Efek ini terbukti dari berkurangnya ukuran santoma pada kulit. Dengan dosis 2 X 500 mg kadar puncak plasma 50-60 µg/ml dicapai dalam 6 jam. Masa paruh obat ini berkisar 15-20 jam.

2)      Indikasi klinis : sebagai obat terpilih untuk hiperlipoproteinemia tipe III karena dapat menghancurkan partikel VLDL, sehingga kadar TG dan kolesterolnya menurun. Kemampuan menurunkan kadar kolesterol bervariasi, oleh karena itu penggunaan untuk hiperkolesterolemia familial masih dibatasi. Karena obat ini dapat pula meningkatkan LDL, jangan digunakan untuk hiperlipoproteinemia tipe IV.

3)      Efek samping : berupa nyeri lambung, mual muntah, diare dan bertambahnya berat badan. Obat ini dapat meningkatkan insiden kolelitiasis (2-3 X lipat) dan kematian akibat karsinoma karena efek perangsangan sekresi empedu, sehingga penggunaannya sangat dibatasi. Juga pernah dilaporkan timbulnya trombosis dan klaudikasio pada penderita yang menggunakan klofibrat. Interaksi obat dapat meningkatkan aktifitas koumanin, sehingga dosis koumarin hams diberikan separuhnya dan selalu diperiksa kadar protrombin.

a.         Gemfibrozil

Obat ini juga merupakan derivat asam fibrat dengan mekanisme kerja yang mirip klofibrat. Peningkatan bersihan VLDL dan penghambatan sintesa VLDL dalam hepar dapat menurunkan kadarTG sampai 50%. Efek ini timbul karena menurunnya kadar asam lemak bebas dan meningkatnya aktifitas enzim LPL. Pembentukan LDL dicegah dan bersihannya ditingkatkan. Selain itu gemfibrozil juga dapat meningkatkan HDL yang penting pada proteksi timbulnya PJK. Obat ini mudah diserap oleh saluran cerna dan diekskresikan ke dalam urin secara utuh. Masa paruhnya sekitar 1,5 jam. Dosis yang dianjurkan sekitar 1200 mg/hari dibagi dalam 2 dosis.

1)        Indikasi klinis : Sebaiknya obat ini diberikan bila ditemui hipertrigliseridemia berat, peninggian VLDL seperti untuk tipe III, IV dan V hiperlipoproteinemia. Obat ini dapat juga menurunkan LDL kolesterol pada hiperkolesterolemia.

2)        Efek samping : sama dengan klofibrat.

b.        Fenofibrat

Fenofibrat merupakan prodrug dan tidak mempunyai efek antilipemik hingga dihidrolosis oleh jaringan dan plasma esterase sehingga menjadi bentuk aktif yaitu asam fenofibrat. Fenofibrat mempunyai efek menurunkan kolesterol total, LDL, VLDL, trigliserida dan Apo B, serta menaikkan kadar HDL , Apo A-I dan Apo A-II.

1)        Mekanisme Kerja : Mekanisme kerja Fenofibrat belum diketahui secara pasti tetapi diduga memiliki   aktivitas :

a)      Meningkatkan pengeluaran partikel yang kaya akan trigeliserida.

b)      Aktivasi lipoprotein lipase, menurunkan produksi Apo C-III yang merupakan inhibitor lipoprotein lipase. seta meningkatkan lipolysis.

c)      Aktivasi reseptor (peroxisome proliferator actvated receptor α) yang menginduksi sintesis HDL, Apo A-I dan Apo A-II.

2)        Penggunaan Terapi dan Dosis : Fenofibrat memiliki dua bentuk sedian yaitu fenofibrat micronized dan nonmicronized. 67 mg fenofibrat micronized bioekivalen dengan 100 mg fenofibrat nonmicronized. Dosis  fenofibrat micronized adalah 1 kali sehari 200 mg sedangkan fenofibrat nonmicronized adalah 3 kali sehari 100 mg. Fenofibrat juga dapat menurunkan kadar asam urat, pada orang sehat dan penderita hiperurikemia fenofibrat bekerja dengan meningkatkan ekskresi asam urat. Fenofibrat kontraindikasi untuk penderita dengan kerusakan dan kelainan pada fungsi ginjal, serta penderita yang hipersensitif terhadap obat ini.

3)        Efek Samping : Efek samping penggunaan fenofibrat antara lain :

a)      kelainan fungsi hati ( meningkatkan AST/SGOT dan ALT/SGPT )

b)      gangguan pada saluran pernafasan.

c)      sakit pada perut, sakit punggung, sakit kepala, diare, konstipasi, peningkatan pengeluaran kreatinin.

4)        Toksisitas: Pada penggunaan yang berlebih dapat menyebabkan efek toksisitas, diantaranya dapat menyebabkan prankreatitis, selain itu dapat menyebabkan penurunan jumlah hemoglobin, hematokrit dan leukosit sehingga dapat menyebabkan trobositopenia dan agranulositosis.

5.      Obat-obat lain

a.      Neomisin Sulfat

Obat ini adalah antibiotika golongan aminoglikosid yang dapat meningkatkan ekskresi sterol netral dan sedikit asam empedu ke dalam feces, sehingga juga menurunkan penyerapan kolesterol. Menurunnya asupan kolesterol akan merangsang pembongkaran kolesterol yang terikat di jaringan yang akhirnya menurunkan kadar LDL. Efek obat ini meningkat jika diberikan bersama kolestiramin atau kolestipol. Dengan dosis 2 g/hari, kadar kolesterol menurun sekitar 25%.  

Efek samping berupa gangguan pencernaan dan enterokolitis akibat meningkatnya pertumbuhan bakteri yang resisten terhadap neomisin. Jangan diberikan pada penderita dengan gangguan faal ginjal. Obat ini juga mengganggu penyerapan digitalis jika diberikan bersamaan.

b.      Probukol

Pemberian 2 X 500 mg probukol dapat diharapkan penurunan sedang kadar kolesterol. Mekanisme penurunan LDL tidak jelas, mungkin karena perubahan struktur LDL akibat efek probukol. Bentuk LDL ini lebih mudah menghilang dari sirkulasi dibanding LDL normal. Sayangnya obat ini juga menurunkan HDL, sehingga obat ini tidak efektif untuk kasus hiperkolesterolemia familial. Probukol tidak menurunkan kadar trigliserida.

Efek samping berupa dispepsia, nyeri abdominal, mual muntah, flatulen, diane karena peningkatan aliran empedu. Juga dapat memperpanjang interval Q-T dalam EKG. Kombinasinya dengan klofibrat tidak begitu menguntungkan.

c.       Dekstrotiroksin

Obat ini berefek primer sebagai antihiperlipidemia. Pada do-sis 4-8 mg/hari akan merangsang enzim 7-a kolesterol hidroksilase yang memecah kolesterol menjadi asam empedu, sehingga kadar kolesterol menurun. Juga merangsang pembentukan reseptor LDL. Namun karena kasus kematian kardiovaskuler juga meningkat, maka penggunaan obat ini dilarang.

d.      Kompaktin & Mevinolin

Obat ini adalah suatu metabolit fungi yang sangat kuat menghambat HMG CoA reduktase, sehingga dapat menekan sintesa kolestero120-30%; oleh karena itu diasumsikan bahwa obat ini dapat merangsang pembentukan reseptor LDL hepar. Kombinasinya dengan kolestiramin cukup baik untuk pengobatan hiperkolesterolemia heterozigot familial yang sudah resisten.

e.       Ezetimibe

Ezetimibe adalah sejenis obat baru berupa senyawa basa azetidione yang dapat menurunkan lipid dan kolesterol diabsorpsi diusus dengan memblok dinding ususnya. Ezetimibe  mengalami glukoronidasi di usus dan senyawa aktif glukoronidnya diekskresikan ke empedu oleh hati. Ezetimibe dapat mengurangi kolesterol LDL antara  15 – 20 % yang digunakan untuk monoterapi dan dapat mengurangi LDL pada pasien dengan terapi statin yang tidak berhasil. Kombinasi statin dosis rendah dan 10 mg ezetimbe dapat menurunkan LDL sampai 50%, yang hanya dicapai oleh simvastatin dosis 80mg. Dengan waktu paruh sekitar 22 jam, ezetimbe hanya diberikan sekali sehari dengan dosis 10 mg

Tabel 13. Efek Terapi, Efek Samping dan Kontra Indikasi Obat Hiperlipidemia

Obat	Efek Lipid / Lipoprotein		Efek Samping	Kontra Indikasi
Inhibitor HMG-CoA Reduktase	LDL HDL TG	↓18-55 % ↑  5-15 % ↓  7-30 %	Miopati, ↑ proses enzimatis hati	Absolut : penyakit hati kronis & akut Relatif : hipersensitif statin
Resin Pengikat Asam Empedu	LDL HDL TG	↓15-30 % ↑  3-5   % Tidak mengalami perubahan	Gangguan GI, Konstipasi, Mengurangi absorpsi obat lain	Absolut : disbetalipoproteinemia, TG>400 mg/dl Relatif :  TG>200 mg/dl
Asam Nikotinat	LDL HDL TG	↓  5-25 % ↑15-35 % ↓20-50 %	Flushing, Hiperglikemia, Hiperurikemia, Gangguan GI dan Hepatotoksik	Absolut : penyakit hati kronis, Gout Relatif :  Diabetes, Hiperurikemia, tukak peptik
Asam Fibrat	LDL HDL TG	↓ 5-20  % ↑10-20 % ↓20-50 %	Dispepsia, Gallstones, miopati	Absolut : penyakit ginjal dan penyakit hati

Tabel 14. Dosis dan Kontrol Penggunaan Obat “Resin”

Drugs	Dosage	Monitoring
Bile Acid Binding Resin
Cholestyramine (Questran®)	Usual: 4gm BID & titrate up Max: 24gm daily	1.      lipid profile for response at 4 weeks
Colesevelam (Welchol®)	Usual: 6 tabs of 625mg QD Max: 4375mg daily	2.      LFT: baseline, periodically during 1st year
Colestipol (Colestid®)	Usual: 5gm BID Max: 30gm daily
Ezetimibe (Zetia®)	Usual: 10mg QD Max: 10mg QD

Tabel 15. Dosis dan Kontrol Penggunaan Obat “Statin”

Drugs	Dosage	Monitoring
Inhibitor HMG-CoA
Atorvastatin (Lipitor®)	Usual: 10mg daily at HS Max: 80mg daily	1.      lipid profile for response at 4 weeks
Fluvastatin (Lescol®)	Usual: 20mg daily at HS Max: 80mg/day	2.      LFT: baseline, 6wk, 12wk, 6mo, 12 mo, Q2yr
Pravastatin (Pravachol®)	Usual: 10mg daily at HS Max: 80mg QD If liver/renal dysfunction, give 10mg QD
Lovastatin (Mevacor®)	Usual: 20mg daily at PM meal Max: 80mg QD If CrCl<30ml/min, give max. 20mg QD
Simvastatin (Zocor®)	Usual: 20mg daily at HS Max: 80mg QD If elderly/renal dysfunction, maximum daily dose is 5mg
Rosuvastatin (Crestor®)	Usual: 10mg daily Max: 40mg daily
Lovastatin/Niacin ER (Advicor®)	Usual: 20/500 daily at HS Max: 40/2000 daily
Ezetimibe/Simvastatin (vytorin)	Usual: 20/500 daily at HS Max: 40/2000 daily

Tabel 16. Dosis dan Kontrol Penggunaan Obat “Nicotinic Acid”

Drugs	Dosage	Monitoring
Nicotinic Acid
Nicotinic Acid (Niacin®)	Usual: 50-100mg BID & titrate up Max: 3000mg QD	1.      lipid profile for response at 4 weeks
Niacin XR (Niaspan®)	Usual: 500mg QD & titrate up Max: 2000mg QD	2.      LFT: baseline, 6wk, 12wk, 6mo, 12mo

Tabel 17. Dosis dan Kontrol Penggunaan Obat “Fibrat”

Drugs	Dosage	Monitoring
Fibrates
Gemfibrozil (Lopid®)	Usual: 600mg BID AC Max: 600mg BID	1.      lipid profile for response at 4 weeks
Fenofibrate (Tricor®)	Usual: 54mg QD w/meal & titrate up Max: 200mg QD	2.      LFT: baseline, periodically during 1st year

C.     TERAPI KOMBINASI

Walaupun terapi awal dimulai dengan satu jenis obat, tetapi pemberian kombinasi sangat memuaskan dengan penurunan LDL > 15% dan TG > 30%, terutama untuk tipe IIa yang heterozigot. Niasin dan kolestiramin sangat efektif pada hiperkolesterolemia familial (tipe IIb) dengan penurunan LDL sampai 55%. Penderita yang tidak tahan dengan niasin dapat diganti dengan kombinasi neomisin dan kolestiramin. Kombinasi HMD CoA reduktase mevinolin dengan kolestiramin sangat efektif untuk tipe IIa, tapi efek kombinasi ini masih terus diteliti. Niasin dan klofibrat atau gemfibrozil sangat efektif untuk hiperlipoproteinemia tipe IV dan V. Pada kasus dysbetalipoproteinemia dengan kelainan konversi VLDL ke LDL dan tertimbunnya  VLDL yang aterogenik sebaiknya hanya diberikan klofibrat atau gemfibrozil saja. Adapun beberapa kombinasi yang sering digunakan dalam pengobatan hiperlipidemia adalah sebagai berikut :

1.         Turunan Fibric Acid & Resin Pengikat Asam Empedu

Kombinasi tersebut kadang-kadang berguna untuk mengobati pasien dengan hiperlipidemia gabungan familial yang tidak tahan dengan niacin. Namun, kombinasi tersebut dapat meningkatkan risiko kolelitiasis.

2.         Penghambat Reduktase HMG-COA & Resin Pengikat Asam Empedu

Penghambat reduktase HMG-CoA bekerja dengan resin pengikat asam empedu secara sinergis yang khusus. Kombinasi tersebut bermanfaat untuk pengobatan hiperkolesterolemia familial tetapi tidak dapat mengendalikan kadar VLDL pada beberapa pasien dengan hiperlipidemia gabungan familial. Pravastatin, cervastatin, atorvastatin dan fluvastatin diberikan paling sedikit satu jam sebelum atau empat jam setelah resin untuk memastikan absorpsinya.

3.         Niacin & Resin Pengikat Asam Empedu

Kombinasi tersebut secara efektif mengendalikan kadar VLDL selama terapi resin pada hiperlipidemia gabungan familial atau pada gangguan lain yang melibatkan peningkatan kadar VLDL maupun LDL. Apabila kadar VLDL dan LDL keduanya meningkat pada awalnya, maka dosis niacin serendah 1-3 g/hari diduga cukup untuk pengobatan yang dikombinasi dengan suatu resin.

Kombinasi niacin-resin tersebut sangat bermanfaat untuk mengobati hiperkolesterolemia familial heterozigot. Kombinasi tersebut mungkin merefleksikan efek campuran dari :

a.         Peningkatan katabolisme LDL yang disebabkan oleh resin

b.        Penurunan sintesis prekursor VLDL yang dikaitkan dengan niacin,

c.         Kemampuan niacin untuk menghambat biosintesis koleserol dalam hati.

d.        Secara bermakna niacin juga meningkatkan kadar kolesterol HDL dan seringkali menurunkan kadar Lp(a).

e.         Dalam tiga penelitian regresi aterosklerosis utama, bukti kuantitatif perubahan penyakit koroner terjadi dengan penggunaan regimen tersebut. Efek pada kadar lipoprotein dipertahankan dan tidak terjadi efek yang tidak diinginkan selain efek yang terjadi pada penggunaan obat tersebut secara tunggal. Oleh karena resin tersebut mempunyai sifat yang mentralisasi asam, iritasi lambung yang disebabkan niacin pada beberapa pasien menjadi berkurang apabila pasien tersebut mendapatkan obat kombinasi tersebut. Obat tersebut dapat diberikan bersama, karena niacin tidak terikat pada resin tersebut. Kadar LDL pada pasien dengan hiperkolesterol lainnya familial heterozigot lazimnya dapat menjadi normal dengan pemberian dosis harian sampai sebesar 6,5 g niacin dengan 24-30 g resin.     

4.         Niacin & Penghambat reduktase

Regimen tersebut diduga lebih efektif daripada hanya dengan pemberian salah satu agen untuk mengobati hiperkolesterolemia familial. Pengalaman membuktikan bahwa kombinasi tersebut paling efektif dan merupakan kombinasi praktis untuk pengobatan hiperlipidemia gabungan familial. 

5.         Kombinasi Ternary antara Resin, Niacin & Penghambat Reduktase

Agen tersebut bekerja dengan suatu cara yang saling melengkapi untuk menurunkan kadar kolesterol serum menjadi harga yang terdapat pada rentang normal yang rendah pada pasien dengan kelainan yang parah yang melibatkan peningkatan kadar LDL. Efek berlangsung lama, dan hanya terdapat sedikit toksisitas senyawa yang terjadi. Dosis efektif obat individual dapat diberikan lebih rendah daripada kalau masing-masing obat digunakan secara tunggal, misalnya, niacin yang hanya 1-2 g dapat meningkatkan efek dua agen lainnya secara nyata.

Tabel 18. Interaksi Antar Obat Antihiperlipidemia

Antihiperlipidemia	Antihiperlipidemia lain	Keterangan
Gol. Statin	Gemfibrozil	Rhabdomyolisis, resiko myopati serta gagal ginjal akut
	Niasin	Rhabdomyolisis, resiko myopati
Kolestiramin	Pravastin	Kolestiramin dan kolestipol mengurangi level serum pravastin tetapi efek total penurunan lipid meningkat
	Hormon tiroid	Mengurangi absorpsi hormon tiroid
Niasin	Lovastatin	Kasus Rhabdomyolisis
Probukol	Klorfibrat	Menurunkan kadar HDL
	Resin	Meningkatkan efek hipolipidemia
Gemfibrozil	Resin	Meningkatkan efek terapi Gemfibrozil

Tabel 19. Interaksi Antihiperlipidemia dengan Obat Lain

Antihiperlipidemia	Obat Lain	Keterangan
Niasin	Warfarin	Meningkatkan efek hipoprotombikinase
Lovastatin, Pravastin	Siklosporin, eritromisin, antikoagulan.	Menyebabkan gagal ginjal akut. Pravastin meningkatkan efek antikoagulan
	Antipirin	Menurunkan efek lovastatin
	Propanolol	Menurunkan efek lovastatin
Simvastatin	Siklosporin, eritromisin, asam nikotinat	Resiko efek myopati dan rhabdomyolisis
	Antikoagulan	Meningkatkan efek antikoagulan
	Digoksin	Meningkatkan aktivitas jantung
Fluvastatin	Digoksin	Tidak berefek terhadap kadar digitoksin plasma tetapi meningkatkan klirens digoksin dalam urin
	Simetidin, Ranitidin	Meningkatkan bioavailabilitas Fluvastatin
	Omeprazol, Rifampisin	Meningkatkan bioavailabilitas Fluvastatin
Kolestiramin	Gol. Acarbose	Menurunkan level serum insulin, tetapi jika keduanya dihentikan level serum insulin meningkat
	Antikoagulan, asetaminofen, sefalosforin, kloroquin, kortikosteroid, digitalis glikosida	Penggunaan bersama akan menurunkan absopsi obat-obat ini.
	Methotrexate	Menurunkan level serum Methotrexate
Gemfibrozil	Antikoagulan	Meningkatkan efek antikoagulan dan kadar antitrombin III, meningkatkan terjadinya sindrom miostik
	Mibefradil	Meningkatkan resiko sindrom miostik
Niasin	Aspirin	Mengurangi reaksi flushing yang biasa terjadi dengan niasin, meningkatkan level serum niasin
Klofibrat	Antikoagulan	Meningkatkan efek antikoagulan
	Kontrasepsi oral	Meningkatkan level serum kolesterol dan trigliserida
	Furosemid	Pada pasien sindrom nefrotik menunjukkan diuresis nyata dan gejala muscular
	Obat Hipoglisemik	Meningkatkan efek hipoglisemi
	Probenesid	Meningkatkan level serum Clofibrate
	Rifampisin	Mengurangi level serum metabolit aktif dan Clofibrat